[산업분석_표적치료제] 브릿지바이오 가즈아

> 표적치료제

1) 기존 항암제(케미컬 치료제 / 1세대) DNA 분자 자체를 표적으로 해서 암세포 치료에 효과 있음

 

2) 그러나 문제는 정상세포 분열과 증식에도 영향을 미치기 때문에 머리카락이 빠진다 거나 소화 기능이 저하된다거나 부작용이 심함

 

3) 그래서 나온 2세대 치료제가 표적치료제이고 비교적 정상 세포 손상을 최소화하면서 암세포만 선택적으로 공격하여 부작용을 최소화함 

 

4) 환자 암세포의 특성(바이오 마커)을 파악하여 치료하는 표적치료제가 2000년부터 본격 개발되기 시작함 

 

> 표적치료제는 2 가지로 구분

1) 저분자약물 : 저분자 인산화 효소 저해제 등 

 

2) 고분자약물 : 단일 클론 항체, ADC 치료제 등 

 

> 저분자약물은 주로 2 가지 방법으로 암을 치료

1) 신호전달경로 억제 / Signal Transduction Pathway Inhibitor

- 신호전달경로 : 단백질이 세포 표면의 수용체에 결합해 화학적/물리적 정보를 세포에 전달해 세포의 기능을 발현하는 경로 

- 암 세포의 성장/분화/생존에 있어 신호전달경로 활성화가 중요함 

- 신호전달경로를 화성화시키는 효소들은 티로신 키나아제 / 프로테인 키나아제 C / 파네실 전이 효소 등이 있음

 

2) 신생혈관생성 억제 / Angiogenesis Inhibitors

- 암세포는 성장을 위해 신생 혈관을 만들어 산소와 영양분을 공급받고 암세포가 다른 혈관내로 침습하여 다른 장기로 전이하여 신생혈관을 만들어 종양의 크기를 키움 

 

> 키나아제 

1) 세포 활성 신호 전달을 조절하는 체내 효소 중 하나로 단백질의 증가/감소 및 안정화/분화 등을 유도  

 

2) 티로신 키나아제 : 신호전달경로를 활성화시키는 효소 / 성장 신호 과도하게 활성화 -> 암 유발   

 

4) 티로신 키나아제 저해제(TKI) : TK활성을 억제하는 표적치료제

 

> 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 키나아제 저해제

60억달러('23E), 87억달러('26E)  

 

1) EGFR은 상피세포의 성장/분화에 관여하는 신호와 결합해서 세포 안쪽으로 신호를 전달해주는데(= 외부신호를 세포 안쪽으로 전달해주는 관문) EGFR 과발현을 억제하여 비소세포페암(이하 NSCLC)이 더 이상 자라지 못하도록 함

 

2) 1세대는 아스트라제네카의 <이레사> 

- 우수한 효과를 보였으나 내성이 생김

 

3) 2세대는 Boehringer Ingelheim의 <지오트립>

- 정상 EGFR에도 높은 활성도를 보여서 심각한 피부 부작용이 발생함 

 

4) 3세대는 아스트라제네카의 <타그리소>

- FLAURA 1차 치료제 확장 임상3상; PFS 중간값 18.9개월, ORR 77%, CR 2%, PR 75%

- 2018년 4월 NSCLC 표준치료제로 승인 

- NSCLC 1,2차 치료제 

- 보조요법 / 뇌 전이까지 커버 가능 

- 그러나 점차 내성 문제가 발생하기 시작함 

- 티로신 키나아제 저해제의 가장 큰 문제점은 약물에 대한 내성이며 이에 따라 4세대 EGFR TKI와 병용 요법 치료제가 개발되고 있음 

- 현재 미국은 1차 치료제로 타그리소 사용, 한국은 아직까지 이레사/타세바 사용, 10배 비싸고 아시아인 데이터는 좋지 않기 때문

- 매출 9.55억불('17) -> 18.6억불('18)

 

> 4세대 EGFR TKI 

1) 오스코텍의 <레이저티닙>은 얀센의 <아미반타맙>과 병용 요법으로 <타그리소>의 내성 문제 해결 목표로 임상중 

 

2) 브릿지바이오테라퓨틱스의 <BBT-176>

 

3) 보로노이의 <VRN11> 

 

현재는 타그리소 내성환자들에 대한 명화한 치료제가 없기 때문에 효능 입증 시 블록버스터 치료제가 될 수 있을 것으로 예상됨 

 

> NSCLC 치료순서

 

T790M 내성이 가장 많이 발생하는 것으로 봐서 해당 내성 해결이 관건으로 보임 

 

> 케미컬치료제 

1) 1940년대 화학물질 기반으로 개발된 치료제로 항암제로 많이 활용되고 있음 

 

2) 화학 치료는 수술 및 방사선 치료와 병용해서 이루어짐 

 

3) 2000년 케미컬치료제(저분자화합물) 시장은 2,119억 달러 / 전체 의약품 시장의 84% 차지 

 

4) 2022년 4,532억 달러 / 전체 의약품 시장의 50% 차지 

 

 

> 케미컬치료는 3 가지 방식으로 구분

1) 보조 화학 요법 / Adjuvant Chemotherapy 

 

2) 선행 화학 요법 / Neoadjuvant Chemotherapy

 

3) 동시 화학 요법 / Concomitant Chemotherapy 

 

> NSCLC

1) 2021년 기준 약 30조원 규모 / 2028년 약 53조원 전망 

 

2) 유전자 변이 중 EGFR 변이가 30% 차지

 

3) EGFR 변이 시장 규모는 2021년 약 9조원 / 2028년 약 16조원 전망   

 

4) 폐암 중 80~85%가 NSCLC

 

> 치료제 

1) 이마티닙 

- 2001년 만성골수성백혈병 치료제로 FDA 승인 

- 최초의 경구용 소분자 치료제 

- BCR-Abl 유전자로 인해 만들어진 티로신 키나아제가 ATP와 결합하지 못하게 자리를 차지해 세포 증식 신호 억제하는 기전

- 만수골수성백혈병 이외에도 급성림프구성백혈병과 위장관 기질종약 치료제로도 사용됨 

- 2015년 특허 만료 이후 매출 급감했음 

 

2) EGFR 저해제

- EGF(상피세포 성장인자)가 세포 표면에 있는 수용체(EGFR)와 결합하면 세포 안쪽 표면에 붙어있는 효소인 티로신 키나아제를 통해 세포내 신호 전달이 일어나고 세포가 증식하게 됨 

- 암세포로 인한 유전자 변이로 EGF 수용체가 과도 발현되면 세포 증식 조절이 어려운데 이를 막기 위해 EGFR 저해제를 활용함 

3) Genfitinib / 이레사 Iressa / 아스트라제네카

- 1세대 EGFR 항암제

- 2002년 일본과 한국에서 처음 승인 / 2003년 FDA 조건부 허가 

- 그러나 2004년 시행된 대규모 무작위, 위약대조 임상3상에서 유의미한 데이터를 도출하지 못하면서 FDA에서 사용을 축소시킴

- 그러나가 2009년 EMA 허가 / 2015년 EGFR 유전자 변이 환자 효과를 입증하며 FDA 재허가 승인됨 

- 아시아 / 여성 / 비흡연자 / 선암환자군으로 유럽과 아시아에서 주로 처방 됨   

4) Erlotinib / 타세바 Tarceva / 로슈 

- 화학요법에 실패한 국소진행성/전이성 NSCLC 및 EGFR 활성 변이가 있는 국소진행성/전이성 NSCLC 치료에 사용됨 

- 주로 전이성 EGFR 양성 돌연변이 NSCLC 1차 치료로 단일 요법으로 처방됨 

- 그러나 EGFR TKI 치료 환자들 대부분에서 치료 후 10-14개월 후 내성이 생기기 시작 

5) Afatinib / 지오트립 Giotrif / Boehringer Ingelheim

- EGFR 유전자 변이 국소 진행성/전이성 NSCLC 1차 치료제로 사용됨

- 2013년 FDA 허가 / 2014년 국내 허가 

- 그러나 1세대 항암제에서 발생됨 T790M 돌연변이 내성 문제를 극복하지 못함 

 

6) Osimertinib / 타그리소 Tagrisso / 아스트라제네카

- 세계 최초 EGFR T790M 변이 양성(EGFR 변이 중 60% 차지) 전이성 NSCLC 치료제 

- 무진행 생존기간 중앙값, mPFS 10.1개월 vs 이중 화학요법 4.4개월

- 객관적 반응율, ORR 57% vs 이중 화학요법 25%  

- EGFR 변이 양성 NSCLC 1,2차 치료제 / 보조요법 / 뇌 전이까지 처방 커버 가능 

- 그러나 내성 이슈 발생 

> 4세대 EGFR TKI 

- EGFR 돌연변이만 표적하는 치료제로 기존 화학치료제 대비 안전성과 효능이 우수함 

- TKI의 가장 큰 문제점은 내성인데 치료 완료 후 뇌로 전이되는 환자도 늘고 있어 높은 선택성 및 CNS 침투 능력으로 내성 키나아제 돌연변이 타겟하는 약물 개발이 필요함 

7) 레이저티닙 Lazertinib / 오스코텍-유한양행

- 3세대 EGFR TKI 

- 이전에 치료받은 적이 있는 EGFR T790M 변이 양성 NSCLC 환자 치료제 

- 2021년 국내 허가 / <렉라자>라는 이름으로 팬매중 

- 원개발자인 오스코텍이 유한양행에 2015년 L/O 

- 2018년 유한양행이 얀센에 L/O하여 1,2,3차 치료제로 얀센 EGFR/cMET 이중항체 Amivantamab과 병용임상 진행중
- 병용 1,1차 치료제 임상3상 / MARIPOSA-1,2 진행중 / 2023년 상반기내 FDA 허가 신청 계획 

- 타그리소 치료 후 치료제가 없는 상황이기 때문에 타그리소 내성 치료제로 효과 입증 시 블로버스터급 글로벌 진출 가능 

 

8) 브릿지바이오 / BBT-176

- 3세대 EGFR TKI의 내성 돌연변이인 C797S를 타겟하는 4세대 EGFR TKI  

- 기존 TKI 치료 후 내성 NSCLC 말기(3B/4기) 환자 대상 임상1상 진행중 

- 2022년 연내 임상1상 마무리 후 임상2상 결과만으로 허가 신청이 가능한 신속승인 신청여부 FDA에서 결정 계획 

- 다중 변이를 동시에 억제할 수 있어 경쟁력 높음 

9) 보로노이 / VRN11

- 타그리소 /렉라자 등 내성 변이 C797S를 표적하는 4세대 EGFR TKI

- 뇌혈관장벽(BBB) 투과율이 높기 때문에 NSCLC뿐 아니라 뇌 전이암 환자까지 치료 가능 전망 

- 현재 독성 시험 진행중 / 2022년말 FDA 임상1상 IND 신청 계획

 

10) Blueprint Medicines / BLU-945

- 타그리소 치료 이후 발생하는 내성 변이 C797S를 표적하는 4세대 EGFR TKI

- 현재 임상1/2상 진행중

- 2022년 4월 AACR 발표 이후 아스트라제네카로부터 타그리소를 공급받아 병용요법 임상 진행중

- TKI+타그리소 치료 후 발생하는 삼중 돌연변이(Exon19del. / L858R / C797S)에 작용하는 BLU-701과 병용도 진행중

- Best-in-class 시장 진출 계획

- 2021년 11월 BLU-945 / BLU-&701에 대해 중국 Zai Lab에 L/O 체결

- 계약금 2500만달러 포함 총 6.2억달러 / Zai는 중화권 개발 및 상업화 권리 보유 

- 4세대 EGFR TKI 글로벌 첫 기술 이전 사례